Hội chứng Rett là gì? Nguyên nhân và cách phòng ngừa hiệu quả

Hội chứng Rett (Rett syndrome, RTT) là một rối loạn phát triển thần kinh có nguồn gốc di truyền, xảy ra gần như hoàn toàn ở trẻ gái và được xem là một trong những nguyên nhân thường gặp gây khuyết tật thần kinh nặng ở nữ giới sau giai đoạn phát triển sơ sinh bình thường. Bệnh đặc trưng bởi quá trình mất dần các kỹ năng đã đạt được, bao gồm khả năng giao tiếp, sử dụng bàn tay có chủ đích và vận động, kèm theo sự xuất hiện của các động tác tay định hình, rối loạn dáng đi, chậm phát triển nhận thức và nhiều bất thường thần kinh khác. Chẩn đoán hội chứng Rett chủ yếu dựa trên các tiêu chuẩn lâm sàng được quốc tế thống nhất, kết hợp với xét nghiệm di truyền nhằm xác định các biến thể gây bệnh khi cần thiết.

Hội chứng Rett được bác sĩ thần kinh nhi khoa người Áo Andreas Rett mô tả lần đầu tiên vào năm 1954 khi ông nhận thấy một nhóm trẻ gái có những biểu hiện lâm sàng tương đồng. Tuy nhiên, công trình được công bố bằng tiếng Đức năm 1966 chưa thu hút được sự quan tâm rộng rãi của cộng đồng khoa học. Đến năm 1983, sau khi Bengt Hagberg và cộng sự công bố loạt ca bệnh trên tạp chí quốc tế, hội chứng Rett mới được công nhận là một thực thể lâm sàng riêng biệt và được biết đến rộng rãi trên toàn thế giới. 

Theo đồng thuận quốc tế, hội chứng Rett được chia thành hai nhóm chính gồm hội chứng Rett điển hình và hội chứng Rett không điển hình (hay các thể biến thể).

Hội chứng Rett điển hình (Classic Rett syndrome) là thể bệnh phổ biến nhất, được chẩn đoán khi người bệnh đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn lâm sàng cốt lõi. Trẻ thường phát triển gần như bình thường trong 6 - 18 tháng đầu đời trước khi xuất hiện giai đoạn thoái triển với mất khả năng sử dụng bàn tay có chủ đích, mất hoặc giảm ngôn ngữ, xuất hiện các động tác tay định hình, bất thường dáng đi và suy giảm chức năng nhận thức. Phần lớn bệnh nhân thuộc nhóm này mang đột biến gen MECP2.

Hội chứng Rett không điển hình (Atypical hoặc Variant Rett syndrome) bao gồm những trường hợp có biểu hiện lâm sàng tương tự nhưng không đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn của thể điển hình hoặc có diễn tiến khác biệt. Các biến thể thường gặp bao gồm:

• Thể bảo tồn ngôn ngữ (Preserved speech variant hoặc thể Zappella): Người bệnh vẫn duy trì được một phần khả năng ngôn ngữ và chức năng vận động tốt hơn so với thể điển hình.
• Thể khởi phát động kinh sớm (Early-onset seizure variant hay thể Hanefeld): Đặc trưng bởi các cơn động kinh xuất hiện trong những tháng đầu đời và thường liên quan đến đột biến gen CDKL5.
• Thể bẩm sinh (Congenital variant): Trẻ biểu hiện chậm phát triển ngay từ sau sinh, không trải qua giai đoạn phát triển bình thường, thường liên quan đến đột biến gen FOXG1.

Hội chứng Rett là một bệnh hiếm gặp, với tỷ lệ mắc ước tính khoảng 1/10.000 bé gái. Tuy nhiên, khi các thể không điển hình và các biến thể lâm sàng được nhận diện ngày càng đầy đủ, tỷ lệ hiện mắc thực tế của hội chứng Rett được cho là có thể cao hơn so với các ước tính trước đây.

Mặc dù những tiến bộ trong chẩn đoán, chăm sóc toàn diện và phục hồi chức năng đã góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống của người bệnh, tỷ lệ sống còn của bệnh nhân hội chứng Rett nhìn chung chưa có sự cải thiện đáng kể trong nhiều thập kỷ qua. Tỷ lệ tử vong hằng năm ở bệnh nhân mắc hội chứng Rett cổ điển được ước tính khoảng 1,2%. Phần lớn các trường hợp tử vong xảy ra trong giai đoạn thanh thiếu niên và đầu tuổi trưởng thành, đặc biệt ở nhóm 15 - 20 tuổi.

Các nguyên nhân tử vong thường liên quan trực tiếp đến diễn tiến của bệnh, bao gồm tình trạng suy kiệt kéo dài, các biến chứng hô hấp như viêm phổi, động kinh khó kiểm soát và rối loạn chức năng thần kinh tự chủ. Trong đó, rối loạn điều hòa thần kinh tự chủ được cho là một yếu tố quan trọng làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch và hô hấp nghiêm trọng. Đáng chú ý, khoảng 25% trường hợp tử vong ở bệnh nhân hội chứng Rett là đột ngột và không có dấu hiệu báo trước, có thể xảy ra ở nhiều lứa tuổi khác nhau. So với dân số nữ cùng độ tuổi, nguy cơ tử vong ở người mắc hội chứng Rett cao hơn rõ rệt, phản ánh mức độ nghiêm trọng và tính chất tiến triển của rối loạn này.

Những dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Rett

Hội chứng Rett có diễn tiến lâm sàng tương đối đặc trưng với sự thay đổi dần theo thời gian. Mặc dù tốc độ tiến triển và mức độ biểu hiện có thể khác nhau giữa các bệnh nhân, đặc biệt ở các thể không điển hình, nhưng đa số trường hợp hội chứng Rett điển hình đều trải qua bốn giai đoạn lâm sàng liên tiếp. 

Giai đoạn I: Giai đoạn trì trệ phát triển sớm (Early-onset stagnation)

Đây là giai đoạn khởi phát của bệnh, thường xuất hiện trong khoảng 6 - 18 tháng tuổi. Trẻ vẫn tiếp tục phát triển nhưng tốc độ chậm hơn so với trẻ bình thường, trong khi các biểu hiện bất thường còn khá kín đáo nên dễ bị bỏ sót.

Các biểu hiện thường gặp gồm:

• Giảm tương tác xã hội: Trẻ ít giao tiếp bằng mắt, giảm đáp ứng với cha mẹ và tỏ ra ít hứng thú với môi trường xung quanh.
• Thay đổi hành vi: Dễ cáu gắt, quấy khóc hoặc bồn chồn không rõ nguyên nhân.
• Chậm đạt các mốc phát triển vận động: Trẻ có thể biết ngồi nhưng chậm bò, chậm đứng hoặc không đạt được các kỹ năng vận động phù hợp với lứa tuổi.
• Chậm phát triển ngôn ngữ: Bập bẹ ít hơn, vốn từ nghèo nàn hoặc chậm xuất hiện từ đầu tiên.
• Giảm tốc độ phát triển vòng đầu: Ở một số trường hợp, chu vi vòng đầu bắt đầu tăng chậm hơn so với bình thường, mặc dù dấu hiệu này chưa rõ rệt.

Do các biểu hiện còn không đặc hiệu, nhiều trẻ trong giai đoạn này vẫn được đánh giá là phát triển gần bình thường và chưa được chẩn đoán.

Giai đoạn II: Giai đoạn thoái triển nhanh (Rapid developmental regression)

Giai đoạn này thường xảy ra trong khoảng 1 - 4 tuổi và là thời kỳ xuất hiện những thay đổi lâm sàng rõ rệt nhất. Trẻ bắt đầu mất nhanh các kỹ năng đã đạt được trước đó, đặc biệt là kỹ năng vận động và giao tiếp.

Các biểu hiện nổi bật bao gồm:

• Mất kỹ năng giao tiếp: Trẻ giảm hoặc mất hoàn toàn khả năng nói, ít tương tác với người xung quanh và giảm hứng thú với đồ chơi.
• Mất chức năng sử dụng bàn tay có chủ đích: Khả năng cầm, nắm, với hoặc thao tác đồ vật giảm dần rồi mất hoàn toàn.
• Xuất hiện các động tác tay định hình: Ban đầu là các động tác xoắn ngón tay hoặc giữ tay ở tư thế bất thường, sau đó tiến triển thành các động tác lặp đi lặp lại như xoa tay, rửa tay, vỗ tay hoặc đưa tay lên miệng.
• Thoái triển nhận thức: Khả năng học hỏi và khám phá môi trường giảm rõ rệt.
• Biểu hiện giống rối loạn phổ tự kỷ: Giảm giao tiếp, thu mình và ít đáp ứng với kích thích xã hội.
• Khởi phát các rối loạn hô hấp: Có thể xuất hiện tăng thông khí, nín thở từng cơn, nuốt không khí hoặc tăng tiết nước bọt.
• Xuất hiện cơn co giật: Một số trẻ có co giật do sốt hoặc động kinh ngay trong giai đoạn này.
• Giảm tốc độ phát triển vòng đầu: Đầu nhỏ mắc phải trở nên rõ hơn ở nhiều bệnh nhân.

Ở một số trẻ, quá trình thoái triển diễn ra từ từ trong nhiều tháng; ở những trường hợp khác, sự mất kỹ năng có thể xảy ra khá đột ngột sau một đợt sốt hoặc bệnh lý cấp tính.

Giai đoạn III: Giai đoạn giả ổn định (Pseudo-stationary stage)

Sau giai đoạn thoái triển, bệnh bước vào thời kỳ tương đối ổn định, thường kéo dài từ tuổi mẫu giáo đến nhiều năm sau đó, thậm chí kéo dài hàng chục năm. Mặc dù các rối loạn vận động vẫn tồn tại, nhiều biểu hiện về hành vi và giao tiếp có xu hướng cải thiện.

Các đặc điểm lâm sàng bao gồm:

• Động tác tay định hình trở thành dấu hiệu đặc trưng: Các động tác xoắn, xoa, rửa hoặc vỗ tay diễn ra liên tục khi trẻ thức.
• Cải thiện khả năng giao tiếp bằng mắt: Trẻ tăng giao tiếp bằng ánh mắt, thể hiện cảm xúc và phản ứng tốt hơn với người thân.
• Khả năng nhận thức tương đối ổn định: Mặc dù vẫn còn khuyết tật trí tuệ, trẻ vẫn có khả năng tiếp thu các kỹ năng mới thông qua các phương pháp giáo dục và phục hồi chức năng phù hợp.
• Rối loạn hô hấp rõ hơn: Bao gồm tăng thông khí, giảm thông khí, nín thở, thở kiểu Valsalva hoặc các cơn ngưng thở khi thức.
• Rối loạn giấc ngủ: Khó ngủ, thức giấc nhiều lần, ngủ ngày nhiều hoặc cười, khóc không rõ nguyên nhân vào ban đêm.
• Động kinh: Các cơn co giật thường biểu hiện rõ trong giai đoạn này và nhiều trường hợp cần điều trị bằng thuốc chống động kinh.
• Tiến triển các biến dạng cơ xương: Cong vẹo cột sống, loạn trương lực cơ, co rút gân Achilles và biến dạng bàn chân xuất hiện ngày càng rõ.
• Rối loạn tuần hoàn ngoại vi: Bàn tay và bàn chân lạnh, tím tái hoặc thay đổi màu sắc do rối loạn thần kinh tự chủ.

Đây là giai đoạn có thời gian kéo dài nhất trong diễn tiến bệnh và là thời điểm cần duy trì các chương trình phục hồi chức năng nhằm bảo tồn khả năng vận động và giao tiếp.

Giai đoạn IV: Giai đoạn suy giảm vận động muộn (Late motor deterioration)

Giai đoạn cuối của hội chứng Rett chủ yếu được đặc trưng bởi sự suy giảm chức năng vận động tiến triển, trong khi khả năng giao tiếp bằng mắt thường vẫn được bảo tồn.

Các biểu hiện thường gặp gồm:

• Giảm hoặc mất khả năng đi lại: Nhiều người bệnh phải phụ thuộc vào xe lăn do yếu cơ, loạn trương lực hoặc biến dạng cột sống.
• Teo cơ và cứng khớp: Khối cơ giảm dần, xuất hiện co rút cơ và hạn chế vận động các khớp.
• Cong vẹo cột sống tiến triển: Biến dạng cột sống trở nên nặng hơn và có thể cần can thiệp chỉnh hình.
• Biến dạng chi: Bàn chân vẹo, co quắp các ngón chân và biến dạng cổ chân thường gặp ở giai đoạn muộn.
• Giảm tần suất các động tác tay định hình: Các cử động rập khuôn có xu hướng đơn giản và ít xuất hiện hơn so với giai đoạn trước.
• Rối loạn thần kinh tự chủ kéo dài: Chi lạnh, rối loạn tuần hoàn ngoại vi và giảm hoạt động thể chất kéo dài.
• Bảo tồn giao tiếp bằng mắt: Mặc dù chức năng vận động suy giảm nghiêm trọng, đa số người bệnh vẫn duy trì khả năng giao tiếp bằng ánh mắt, biểu lộ cảm xúc và phản ứng với người chăm sóc.

Ở một số bệnh nhân có biểu hiện nặng, đặc biệt là những trẻ không bao giờ đạt được khả năng đi độc lập, giai đoạn suy giảm vận động có thể xuất hiện sớm hơn và diễn tiến nhanh hơn. Tuy nhiên, ngay cả ở giai đoạn muộn, khả năng nhận biết người thân và giao tiếp không lời vẫn có thể được duy trì, tạo cơ sở quan trọng cho các biện pháp chăm sóc, phục hồi chức năng và nâng cao chất lượng cuộc sống.

Biến chứng có thể gặp khi mắc phải hội chứng Rett

Do ảnh hưởng kéo dài đến hệ thần kinh và nhiều cơ quan khác, hội chứng Rett có thể dẫn đến nhiều biến chứng mạn tính, làm gia tăng mức độ tàn tật và ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của người bệnh. Các biến chứng thường gặp bao gồm:

• Suy giảm khả năng vận động: Bệnh tiến triển có thể khiến người bệnh mất dần khả năng đi lại độc lập, phải sử dụng các dụng cụ hỗ trợ hoặc xe lăn, từ đó làm tăng nguy cơ bất động kéo dài.
• Cong vẹo cột sống tiến triển: Đây là biến chứng chỉnh hình thường gặp nhất, có xu hướng nặng dần theo tuổi, gây biến dạng thân mình, đau mạn tính, hạn chế vận động và ảnh hưởng đến chức năng hô hấp.
• Co rút cơ và biến dạng khớp: Tình trạng giảm vận động kéo dài làm xuất hiện co rút gân cơ, cứng khớp, trật khớp háng hoặc biến dạng bàn chân, gây khó khăn trong phục hồi chức năng và chăm sóc.
• Loãng xương và gãy xương: Giảm khả năng chịu lực của xương do bất động, suy dinh dưỡng và sử dụng thuốc chống động kinh kéo dài làm tăng nguy cơ loãng xương và gãy xương bệnh lý.
• Suy dinh dưỡng mạn tính: Khó khăn trong ăn uống cùng với nhu cầu năng lượng cao có thể dẫn đến thiếu hụt dinh dưỡng kéo dài, chậm phát triển thể chất và suy giảm miễn dịch.
• Viêm phổi hít tái diễn: Rối loạn chức năng nuốt làm tăng nguy cơ hít sặc thức ăn hoặc dịch tiết vào đường hô hấp, là nguyên nhân quan trọng gây viêm phổi tái phát và nhập viện.
• Suy giảm chức năng hô hấp: Biến dạng lồng ngực do cong vẹo cột sống kết hợp với các bất thường điều hòa hô hấp có thể dẫn đến giảm thông khí mạn tính và tăng nguy cơ suy hô hấp ở giai đoạn muộn.
• Biến chứng tim mạch: Một số người bệnh có kéo dài khoảng QT hoặc rối loạn nhịp tim, làm tăng nguy cơ ngất và đột tử, do đó cần được theo dõi tim mạch định kỳ.
• Biến chứng tiêu hóa: Táo bón kéo dài, trào ngược dạ dày - thực quản và chướng bụng mạn tính có thể gây giảm hấp thu dinh dưỡng, đau bụng và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống.
• Loét tỳ đè và nhiễm trùng thứ phát: Người bệnh giảm hoặc mất khả năng vận động trong thời gian dài có nguy cơ loét tỳ đè, nhiễm trùng da và các biến chứng liên quan đến bất động.
• Ảnh hưởng tâm lý - xã hội: Người bệnh phụ thuộc nhiều vào người chăm sóc trong sinh hoạt hằng ngày, đồng thời gia đình phải đối mặt với gánh nặng chăm sóc lâu dài, áp lực tâm lý và chi phí điều trị đáng kể.
• Giảm tuổi thọ: Mặc dù nhiều người mắc hội chứng Rett hiện có thể sống đến tuổi trưởng thành hoặc trung niên nhờ cải thiện chăm sóc y tế, các biến chứng như viêm phổi hít, suy hô hấp và rối loạn nhịp tim vẫn là những nguyên nhân chính làm tăng nguy cơ tử vong.

Khi nào cần gặp bác sĩ?

Việc phát hiện sớm hội chứng Rett giúp người bệnh được chẩn đoán chính xác, can thiệp kịp thời và hạn chế các biến chứng lâu dài. Cha mẹ hoặc người chăm sóc nên đưa trẻ đến khám tại cơ sở y tế nếu nhận thấy bất kỳ dấu hiệu bất thường nào trong quá trình phát triển hoặc diễn tiến của bệnh.

• Trẻ chậm đạt các mốc phát triển vận động hoặc ngôn ngữ so với lứa tuổi.
• Trẻ mất dần các kỹ năng đã từng có, như cầm nắm đồ vật, nói hoặc đi lại.
• Xuất hiện các cử động tay lặp đi lặp lại bất thường như xoắn tay, chà xát hoặc vỗ tay.
• Trẻ giảm tương tác với người xung quanh hoặc có thay đổi rõ rệt về hành vi.
• Xuất hiện các cơn co giật hoặc nghi ngờ động kinh.
• Trẻ ăn kém, khó nuốt, sụt cân hoặc chậm tăng cân kéo dài.
• Có dấu hiệu cong vẹo cột sống hoặc giảm khả năng vận động.
• Xuất hiện các biểu hiện bất thường về hô hấp như ngừng thở, khó thở hoặc tím tái.
• Có các biểu hiện nghi ngờ rối loạn tim mạch như ngất, đánh trống ngực hoặc mất ý thức.
• Trẻ thường xuyên hít sặc, viêm phổi tái phát hoặc nhiễm trùng hô hấp nhiều lần.
• Xuất hiện đau nhiều, nghi ngờ gãy xương sau chấn thương hoặc giảm khả năng vận động đột ngột.
• Bất kỳ triệu chứng nào trở nên nặng hơn hoặc xuất hiện dấu hiệu bất thường mới trong quá trình theo dõi và điều trị.

Hội chứng Rett là một rối loạn phát triển thần kinh chủ yếu do đột biến gen MECP2 (Methyl-CpG Binding Protein 2), nằm trên vùng Xq28 của nhiễm sắc thể X. Gen này mã hóa protein MeCP2 - một protein có vai trò rất quan trọng trong sự phát triển và hoạt động bình thường của hệ thần kinh trung ương. Khoảng 80 - 95% bệnh nhân mắc hội chứng Rett điển hình được phát hiện có đột biến ở gen MECP2, trong đó phần lớn là các đột biến mới xuất hiện (de novo) và không được di truyền từ cha mẹ.

Protein MeCP2 được biểu hiện ở hầu hết các mô trong cơ thể, nhưng có nồng độ cao nhất ở não, đặc biệt trong các tế bào thần kinh đã trưởng thành. Chức năng chính của protein này là điều hòa hoạt động của nhiều gen khác, giúp các gen được "bật" hoặc "tắt" đúng thời điểm. Nhờ đó, MeCP2 góp phần kiểm soát quá trình phát triển của tế bào thần kinh, hình thành các kết nối thần kinh (synap) và duy trì hoạt động bình thường của não bộ.

Khi gen MECP2 bị đột biến, protein MeCP2 bị giảm hoặc mất chức năng, làm rối loạn sự điều hòa biểu hiện của nhiều gen. Điều này khiến các tế bào thần kinh không phát triển và trưởng thành hoàn chỉnh, đồng thời làm giảm khả năng hình thành và duy trì các synap. Do đó, mặc dù số lượng tế bào thần kinh không giảm đáng kể, việc truyền tín hiệu giữa các tế bào thần kinh bị suy giảm, dẫn đến các biểu hiện về vận động, ngôn ngữ, nhận thức và hành vi của người bệnh.

Một trong những gen chịu ảnh hưởng quan trọng của MeCP2 là BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) - yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não. BDNF có vai trò thúc đẩy sự sống còn của tế bào thần kinh, hỗ trợ hình thành synap và duy trì khả năng học tập, ghi nhớ. Khi chức năng MeCP2 bị rối loạn, quá trình điều hòa BDNF cũng bị ảnh hưởng, góp phần làm giảm khả năng phát triển và thích nghi của hệ thần kinh.

Bên cạnh đó, đột biến MECP2 còn gây mất cân bằng hoạt động của nhiều hệ thống dẫn truyền thần kinh, bao gồm hệ glutamate, GABA, dopamine, serotonin và acetylcholine. Những thay đổi này được cho là nguyên nhân của nhiều triệu chứng đặc trưng như mất ngôn ngữ, rối loạn vận động, động kinh, rối loạn hành vi và các bất thường của hệ thần kinh tự chủ.

Các nghiên cứu giải phẫu bệnh cho thấy não của người mắc hội chứng Rett thường có kích thước và khối lượng nhỏ hơn bình thường, nhưng không có hiện tượng mất tế bào thần kinh hàng loạt như trong các bệnh thoái hóa thần kinh. Thay vào đó, các tế bào thần kinh có kích thước nhỏ hơn, các sợi nhánh (dendrite) phát triển kém và số lượng các kết nối synap giảm. Những thay đổi này làm giảm hiệu quả truyền tín hiệu trong não và ảnh hưởng đến nhiều chức năng thần kinh.

Các bất thường được ghi nhận ở nhiều vùng não như vỏ não, hạch nền, tiểu não và thân não. Tổn thương tại các vùng này góp phần gây ra các triệu chứng điển hình của hội chứng Rett, bao gồm mất khả năng sử dụng bàn tay có chủ đích, các động tác tay định hình, rối loạn dáng đi, suy giảm nhận thức và ngôn ngữ. Đồng thời, rối loạn chức năng thân não và hệ thần kinh tự chủ còn liên quan đến các biểu hiện như rối loạn hô hấp, rối loạn nhịp tim và tăng nguy cơ tử vong đột ngột.

Tóm lại, cơ chế bệnh sinh của hội chứng Rett bắt đầu từ đột biến gen MECP2, dẫn đến giảm hoặc mất chức năng của protein MeCP2. Sự thiếu hụt này làm rối loạn điều hòa biểu hiện của nhiều gen quan trọng đối với sự phát triển não bộ, ảnh hưởng đến quá trình trưởng thành của tế bào thần kinh, hình thành synap và hoạt động của các hệ dẫn truyền thần kinh. Những thay đổi đó tạo nên các biểu hiện lâm sàng đặc trưng của hội chứng Rett, đồng thời là cơ sở cho việc nghiên cứu các liệu pháp điều trị mới nhằm phục hồi chức năng của protein MeCP2 hoặc điều chỉnh các con đường sinh học liên quan.

Những ai có nguy cơ mắc phải hội chứng Rett? 

Hội chứng Rett có thể gặp ở mọi chủng tộc và khu vực địa lý, tuy nhiên bệnh phân bố không đồng đều giữa các nhóm đối tượng. Những người có nguy cơ mắc hội chứng Rett bao gồm:

• Trẻ mang đột biến gen MECP2: Phần lớn bệnh nhân mắc hội chứng Rett điển hình được phát hiện có biến thể gây bệnh ở gen MECP2. Các đột biến này thường xuất hiện tự phát (de novo) và không được di truyền từ cha mẹ.
• Trẻ có biến thể ở các gen liên quan: Một số trường hợp có biểu hiện tương tự hội chứng Rett nhưng không phát hiện đột biến MECP2 có thể liên quan đến các gen khác như CDKL5 hoặc FOXG1, thường gặp ở các thể không điển hình.
• Trẻ có tiền sử gia đình mắc hội chứng Rett hoặc mang biến thể gen liên quan: Mặc dù hiếm gặp, nguy cơ mắc bệnh có thể tăng ở những gia đình có người thân mang biến thể gây bệnh trên các gen liên quan hoặc có hiện tượng khảm dòng tế bào sinh dục ở cha hoặc mẹ.
• Trẻ trai mang biến thể MECP2: Hội chứng Rett ở trẻ trai rất hiếm. Khi xảy ra, bệnh thường biểu hiện nặng hơn do trẻ chỉ có một nhiễm sắc thể X. Một số trường hợp vẫn có thể sống đến sau sơ sinh nếu có hội chứng Klinefelter (47,XXY), đột biến khảm hoặc các biến thể gen có mức độ ảnh hưởng nhẹ hơn.

Yếu tố làm tăng nguy cơ mắc hội chứng Rett

Hiện nay, chưa có bằng chứng cho thấy chế độ ăn, môi trường sống, hoặc cách chăm sóc trẻ sau sinh làm tăng nguy cơ mắc hội chứng Rett. 

Phương pháp xét nghiệm và chẩn đoán hội chứng Rett

Mặc dù các kỹ thuật di truyền phân tử đã phát triển đáng kể, hội chứng Rett vẫn được chẩn đoán chủ yếu dựa trên các biểu hiện lâm sàng. Xét nghiệm di truyền có vai trò xác nhận chẩn đoán, phát hiện nguyên nhân gây bệnh và hỗ trợ tư vấn di truyền, nhưng không thể thay thế hoàn toàn việc đánh giá diễn tiến phát triển của trẻ. Vì vậy, quá trình chẩn đoán thường cần kết hợp giữa thăm khám lâm sàng, xét nghiệm gen và các phương pháp cận lâm sàng nhằm loại trừ những bệnh lý có biểu hiện tương tự.

Đánh giá lâm sàng

Đánh giá lâm sàng là bước quan trọng nhất trong chẩn đoán hội chứng Rett. Bác sĩ cần khai thác kỹ quá trình phát triển của trẻ, đặc biệt là giai đoạn phát triển ban đầu tương đối bình thường, thời điểm xuất hiện thoái triển và sự mất dần các kỹ năng đã đạt được.

Những dấu hiệu gợi ý chính bao gồm mất khả năng sử dụng bàn tay có mục đích, giảm hoặc mất ngôn ngữ, xuất hiện các động tác tay lặp đi lặp lại và bất thường về dáng đi hoặc khả năng vận động. Ngoài ra, trẻ có thể gặp các biểu hiện hỗ trợ như rối loạn hô hấp, động kinh, rối loạn giấc ngủ, cong vẹo cột sống, chậm tăng trưởng và rối loạn chức năng thần kinh tự chủ.

Đối với hội chứng Rett điển hình, các đặc điểm lâm sàng thường khá rõ. Trong khi đó, ở thể không điển hình, biểu hiện có thể nhẹ hơn, khởi phát sớm hơn hoặc không đầy đủ, do đó cần đánh giá cẩn thận để tránh nhầm lẫn với các rối loạn phát triển thần kinh khác.

Giải trình tự gen MECP2

Giải trình tự gen MECP2 là xét nghiệm di truyền được thực hiện đầu tiên khi nghi ngờ hội chứng Rett. Phương pháp này giúp phát hiện các đột biến điểm, đột biến sai nghĩa, đột biến vô nghĩa và các biến đổi nhỏ trong vùng mã hóa của gen.

Ở người mắc hội chứng Rett cổ điển, giải trình tự các vùng mã hóa của MECP2 có thể phát hiện đột biến ở hơn 90% trường hợp. Nhiều loại đột biến khác nhau đã được ghi nhận, trong đó một số đột biến tái diễn xuất hiện với tần suất cao hơn. Các đột biến sai nghĩa thường tập trung tại vùng liên kết methyl-CpG, trong khi các đột biến vô nghĩa hoặc lệch khung có thể làm protein bị cắt ngắn và mất chức năng.

Kết quả phát hiện biến thể gây bệnh trên gen MECP2 giúp củng cố chẩn đoán, nhưng cần được giải thích cùng với biểu hiện lâm sàng. Một người mang biến thể MECP2 không nhất thiết luôn có đầy đủ biểu hiện của hội chứng Rett, và ngược lại, một số bệnh nhân có kiểu hình điển hình vẫn có thể chưa phát hiện được đột biến bằng phương pháp giải trình tự thông thường.

Phân tích mất đoạn và lặp đoạn bằng MLPA

Nếu giải trình tự gen MECP2 không phát hiện được đột biến nhưng lâm sàng vẫn rất gợi ý, bác sĩ có thể chỉ định kỹ thuật MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).

Phương pháp này được sử dụng để phát hiện các mất đoạn hoặc lặp đoạn lớn trong gen MECP2, đặc biệt tại các exon 3 và 4. Những biến đổi cấu trúc lớn này thường không được phát hiện bằng kỹ thuật giải trình tự tiêu chuẩn.

Khi kết hợp giải trình tự gen với MLPA, tỷ lệ phát hiện đột biến ở hội chứng Rett cổ điển có thể tăng lên trên 95%. Vì vậy, MLPA được xem là xét nghiệm bổ sung quan trọng ở những trẻ gái có biểu hiện lâm sàng phù hợp nhưng kết quả giải trình tự ban đầu âm tính.

Panel gen rối loạn phát triển thần kinh

Ở những trường hợp có biểu hiện giống hội chứng Rett nhưng không phát hiện đột biến trên gen MECP2, bác sĩ có thể chỉ định panel gen liên quan đến rối loạn phát triển thần kinh.

Phương pháp này cho phép khảo sát đồng thời nhiều gen có thể gây kiểu hình tương tự Rett, chẳng hạn như CDKL5, FOXG1 và một số gen khác liên quan đến động kinh, chậm phát triển và thoái triển thần kinh. Đây là lựa chọn đặc biệt hữu ích ở các thể không điển hình, vì tỷ lệ phát hiện đột biến MECP2 trong nhóm này thấp hơn so với hội chứng Rett cổ điển.

Panel gen cũng giúp hạn chế tình trạng chẩn đoán nhầm một bệnh lý khác thành hội chứng Rett chỉ dựa trên một số biểu hiện tương đồng.

Giải trình tự exome hoặc hệ gen

Giải trình tự exome toàn bộ hoặc hệ gen toàn bộ có thể được cân nhắc khi các xét nghiệm gen ban đầu không xác định được nguyên nhân.

Giải trình tự exome giúp khảo sát phần lớn các vùng mã hóa protein trong bộ gen, trong khi giải trình tự hệ gen có phạm vi rộng hơn và có thể phát hiện thêm một số biến đổi cấu trúc hoặc biến thể nằm ngoài vùng mã hóa. Các kỹ thuật này đặc biệt hữu ích ở những bệnh nhân có biểu hiện phức tạp, không điển hình hoặc nghi ngờ mắc một rối loạn di truyền khác.

Tuy nhiên, kết quả có thể phát hiện nhiều biến thể chưa rõ ý nghĩa, vì vậy cần được phân tích bởi bác sĩ di truyền và đối chiếu với biểu hiện lâm sàng của người bệnh.

Xét nghiệm di truyền cho cha mẹ

Phần lớn các đột biến MECP2 ở người mắc hội chứng Rett là đột biến mới xuất hiện, còn gọi là đột biến de novo. Trong đa số trường hợp, đột biến không được truyền trực tiếp từ cha hoặc mẹ.

Tuy vậy, xét nghiệm cho cha mẹ vẫn có thể được chỉ định nhằm xác định nguồn gốc biến thể và đánh giá nguy cơ tái phát trong những lần mang thai sau. Một số trường hợp hiếm gặp có thể liên quan đến hiện tượng khảm dòng sinh dục hoặc người mẹ mang đột biến nhưng không có biểu hiện rõ do bất hoạt nhiễm sắc thể X thuận lợi.

Kết quả xét nghiệm gia đình là cơ sở quan trọng cho tư vấn di truyền và lập kế hoạch sinh sản.

Đánh giá mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình

Loại và vị trí đột biến MECP2 có thể ảnh hưởng đến mức độ biểu hiện của bệnh, nhưng mối liên quan này không hoàn toàn tuyệt đối.

Một số đột biến làm protein bị cắt ngắn sớm thường liên quan đến biểu hiện nặng hơn, trong khi một số biến đổi ở vùng tận cùng C của protein có thể đi kèm kiểu hình nhẹ hơn. Tuy nhiên, hai người mang cùng một đột biến vẫn có thể biểu hiện bệnh khác nhau.

Sự khác biệt này một phần liên quan đến hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X ở nữ giới. Nếu nhiễm sắc thể X mang đột biến bị bất hoạt nhiều hơn, biểu hiện bệnh có thể nhẹ hơn. Ngược lại, nếu nhiễm sắc thể X bình thường bị bất hoạt nhiều hơn, triệu chứng có thể nặng hơn. Tuy nhiên, mức độ bất hoạt nhiễm sắc thể X hiện chưa đủ chính xác để sử dụng như một yếu tố tiên lượng độc lập.

Điện não đồ

Điện não đồ được sử dụng để đánh giá hoạt động điện của não, đặc biệt ở những bệnh nhân có co giật hoặc các cơn giảm đáp ứng. Phương pháp này giúp phân biệt cơn động kinh với những biểu hiện không do động kinh như nín thở, tăng thông khí, cử động tay lặp lại hoặc các cơn lơ mơ. Điện não đồ cũng hỗ trợ bác sĩ lựa chọn thuốc và theo dõi đáp ứng điều trị động kinh.

Tuy nhiên, các bất thường trên điện não đồ không đặc hiệu cho hội chứng Rett và không thể dùng riêng lẻ để xác định chẩn đoán.

Chụp cộng hưởng từ não

Chụp cộng hưởng từ não chủ yếu được thực hiện để loại trừ các nguyên nhân khác gây chậm phát triển hoặc thoái triển thần kinh. Ở người mắc hội chứng Rett, hình ảnh cộng hưởng từ có thể bình thường hoặc chỉ cho thấy giảm nhẹ thể tích não. Không có tổn thương đặc hiệu nào trên cộng hưởng từ đủ để khẳng định hội chứng Rett.

Do đó, phương pháp này có giá trị hỗ trợ hơn là xét nghiệm chẩn đoán xác định.

Điện tâm đồ và đánh giá tim mạch

Người mắc hội chứng Rett có thể gặp rối loạn chức năng thần kinh tự chủ, kéo dài khoảng QT hoặc rối loạn nhịp tim. Vì vậy, điện tâm đồ nên được thực hiện khi chẩn đoán và theo dõi định kỳ.

Trong trường hợp có hồi hộp, ngất, nghi ngờ loạn nhịp hoặc bất thường trên điện tâm đồ, bác sĩ có thể chỉ định Holter điện tâm đồ hoặc các phương pháp đánh giá tim mạch chuyên sâu hơn.

Đánh giá hô hấp và giấc ngủ

Các bất thường hô hấp thường gặp trong hội chứng Rett bao gồm tăng thông khí, nín thở, ngưng thở, nuốt không khí và giảm thông khí khi ngủ. Tùy theo mức độ triệu chứng, người bệnh có thể được đo độ bão hòa oxy, theo dõi hô hấp hoặc thực hiện đa ký giấc ngủ. Những phương pháp này giúp đánh giá mức độ rối loạn hô hấp, phát hiện ngưng thở khi ngủ và lựa chọn biện pháp can thiệp phù hợp.

Đánh giá phát triển và chức năng vận động

Bên cạnh chẩn đoán nguyên nhân, người bệnh cần được đánh giá toàn diện về vận động, ngôn ngữ, giao tiếp, nhận thức và khả năng thực hiện các hoạt động hằng ngày.

Kết quả đánh giá giúp xác định mức độ ảnh hưởng của bệnh và xây dựng kế hoạch phục hồi chức năng phù hợp. Việc theo dõi định kỳ còn giúp nhận biết sớm sự tiến triển của cong vẹo cột sống, co rút khớp, khó nuốt và suy giảm khả năng đi lại.

Chẩn đoán phân biệt

Hội chứng Rett cần được phân biệt với rối loạn phổ tự kỷ, bại não, hội chứng Angelman, hội chứng Pitt-Hopkins, rối loạn liên quan đến CDKL5, hội chứng FOXG1, bệnh ty thể và một số rối loạn chuyển hóa hoặc di truyền khác.

Chẩn đoán phân biệt đặc biệt quan trọng ở các trường hợp không điển hình hoặc không phát hiện đột biến MECP2. Việc kết hợp biểu hiện lâm sàng với xét nghiệm di truyền và các thăm dò cận lâm sàng giúp nâng cao độ chính xác của chẩn đoán và hạn chế bỏ sót các bệnh lý khác.

Phương pháp điều trị hội chứng Rett hiệu quả

Hiện nay, chưa có phương pháp điều trị nào có thể chữa khỏi hoàn toàn hội chứng Rett. Do bệnh là hậu quả của đột biến gen MECP2, việc điều trị chủ yếu tập trung vào kiểm soát triệu chứng, phòng ngừa biến chứng và duy trì tối đa chức năng vận động, giao tiếp cũng như khả năng sinh hoạt của người bệnh. Nhiều nghiên cứu cho thấy việc can thiệp sớm kết hợp với quản lý đa chuyên khoa liên tục suốt đời có thể cải thiện đáng kể sức khỏe, khả năng hoạt động và chất lượng cuộc sống của người bệnh.

Việc điều trị cần được cá thể hóa theo tuổi, giai đoạn tiến triển của bệnh và các vấn đề lâm sàng nổi bật ở từng bệnh nhân. Một nhóm đa chuyên khoa thường bao gồm bác sĩ thần kinh, bác sĩ nhi khoa, bác sĩ phục hồi chức năng, chuyên gia vật lý trị liệu, hoạt động trị liệu, ngôn ngữ trị liệu, chuyên gia dinh dưỡng, chỉnh hình, tim mạch, hô hấp và tâm lý nhằm xây dựng kế hoạch chăm sóc toàn diện.

Điều trị bằng thuốc

Cho đến nay, điều trị bằng thuốc chủ yếu nhằm kiểm soát các triệu chứng hơn là điều trị nguyên nhân. Việc lựa chọn thuốc cần dựa trên biểu hiện lâm sàng cụ thể của từng người bệnh.

Đối với bệnh nhân có động kinh, thuốc chống động kinh được lựa chọn tùy theo loại cơn và đáp ứng điều trị. Ngoài ra, các thuốc điều trị táo bón, trào ngược dạ dày - thực quản, rối loạn giấc ngủ, loạn trương lực cơ hoặc rối loạn hành vi có thể được chỉ định khi cần thiết nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống.

Một bước tiến quan trọng trong điều trị là trofinetide, thuốc đầu tiên được phê duyệt để điều trị hội chứng Rett tại Hoa Kỳ. Thuốc có tác dụng cải thiện một số triệu chứng về giao tiếp, hành vi và chức năng hằng ngày ở một số bệnh nhân, tuy nhiên không đảo ngược được tổn thương thần kinh và không thay thế các biện pháp phục hồi chức năng.

Phục hồi chức năng

Phục hồi chức năng là nền tảng trong điều trị hội chứng Rett và cần được duy trì lâu dài. Mục tiêu là bảo tồn chức năng vận động, hạn chế biến dạng cơ xương và tăng khả năng tham gia các hoạt động sinh hoạt hằng ngày.

Chương trình phục hồi được thiết kế phù hợp với từng người bệnh, bao gồm các bài tập duy trì tầm vận động khớp, tăng sức mạnh cơ, cải thiện khả năng giữ thăng bằng, hỗ trợ đứng và đi lại khi có thể. Đồng thời, việc kiểm soát tư thế đúng, sử dụng dụng cụ chỉnh hình và dự phòng co rút cơ, cong vẹo cột sống cũng đóng vai trò quan trọng.

Do nhiều người bệnh gặp khó khăn trong việc chủ động khởi phát vận động, nhà trị liệu thường cần hỗ trợ để bắt đầu các hoạt động. Các bài tập mang tính lặp lại, nhịp nhàng hoặc kết hợp với trò chơi và âm nhạc thường giúp người bệnh hợp tác tốt hơn và giảm lo âu trong quá trình tập luyện.

Hoạt động trị liệu và giao tiếp

Mặc dù đa số người mắc hội chứng Rett mất khả năng nói và sử dụng bàn tay có chủ đích, nhiều người vẫn duy trì khả năng hiểu ngôn ngữ và giao tiếp bằng ánh mắt. Vì vậy, hoạt động trị liệu và các phương pháp giao tiếp thay thế cần được triển khai sớm.

Các phương tiện hỗ trợ như bảng hình ảnh, bảng chữ cái, thiết bị giao tiếp điều khiển bằng ánh mắt hoặc các công cụ giao tiếp tăng cường giúp người bệnh thể hiện nhu cầu, cảm xúc và tham gia nhiều hơn vào các hoạt động học tập cũng như sinh hoạt hằng ngày.

Song song với đó, hoạt động trị liệu còn giúp cải thiện khả năng thực hiện các hoạt động cá nhân, tối ưu hóa tư thế ngồi, sử dụng dụng cụ hỗ trợ và tăng mức độ độc lập trong cuộc sống.

Điều trị động kinh

Động kinh là một trong những biến chứng thần kinh thường gặp ở hội chứng Rett. Tuy nhiên, không phải mọi cơn giảm đáp ứng hoặc cử động bất thường đều là động kinh, do đó cần kết hợp khai thác triệu chứng với điện não đồ để chẩn đoán chính xác.

Việc lựa chọn thuốc chống động kinh cần cá thể hóa theo từng bệnh nhân và được theo dõi định kỳ nhằm đánh giá hiệu quả điều trị cũng như hạn chế tác dụng không mong muốn.

Điều trị rối loạn thần kinh tự chủ

Rối loạn chức năng thần kinh tự chủ là một đặc điểm nổi bật của hội chứng Rett và có thể ảnh hưởng đến hô hấp, tim mạch, tiêu hóa và điều hòa thân nhiệt.

Người bệnh thường gặp các biểu hiện như tăng thông khí, nín thở, ngưng thở, rối loạn nhịp tim, bàn tay và bàn chân lạnh hoặc thay đổi màu sắc da. Một số trường hợp còn xuất hiện rối loạn giấc ngủ hoặc bất thường hô hấp trong khi ngủ.

Việc điều trị phụ thuộc vào loại rối loạn và mức độ nghiêm trọng của triệu chứng. Người bệnh cần được theo dõi định kỳ bằng điện tâm đồ, đánh giá chức năng hô hấp và đa ký giấc ngủ khi có chỉ định để phát hiện sớm các biến chứng nguy hiểm.

Hỗ trợ dinh dưỡng

Khó ăn, khó nuốt, táo bón và suy dinh dưỡng là những vấn đề thường gặp ở người mắc hội chứng Rett. Đánh giá tình trạng dinh dưỡng cần được thực hiện định kỳ để bảo đảm người bệnh được cung cấp đủ năng lượng và các chất dinh dưỡng cần thiết.

Ở những trường hợp khó nuốt hoặc hít sặc tái diễn, có thể cần thay đổi chế độ ăn hoặc cân nhắc nuôi ăn qua ống mở thông dạ dày nhằm cải thiện tình trạng dinh dưỡng và giảm nguy cơ viêm phổi hít.

Điều trị các biến dạng cơ xương

Cong vẹo cột sống, co rút gân cơ và biến dạng bàn chân thường tiến triển theo thời gian, đặc biệt ở người bệnh mất khả năng đi lại.

Việc theo dõi định kỳ kết hợp với vật lý trị liệu, sử dụng dụng cụ chỉnh hình và duy trì vận động giúp làm chậm quá trình tiến triển của các biến dạng. Trong những trường hợp cong vẹo cột sống nặng hoặc ảnh hưởng đến hô hấp và khả năng chăm sóc, phẫu thuật chỉnh hình có thể được cân nhắc.

Liệu pháp điều trị mới

Những tiến bộ trong hiểu biết về cơ chế phân tử của hội chứng Rett đã mở ra nhiều hướng điều trị mới. Hiện nay, các nghiên cứu đang tập trung vào liệu pháp gen nhằm phục hồi chức năng của gen MECP2, các thuốc điều hòa biểu hiện gen, điều chỉnh quá trình methyl hóa DNA và các thuốc tác động lên hệ thống dẫn truyền thần kinh.

Mặc dù kết quả bước đầu rất khả quan, phần lớn các phương pháp này vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu và chưa được áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng.

Nhìn chung, điều trị hội chứng Rett là quá trình chăm sóc lâu dài, đòi hỏi sự phối hợp giữa điều trị nội khoa, phục hồi chức năng và theo dõi đa chuyên khoa. Can thiệp sớm, điều trị cá thể hóa và sự tham gia tích cực của gia đình là những yếu tố quan trọng giúp cải thiện tiên lượng và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh.

Những thói quen sinh hoạt có thể giúp bạn hạn chế diễn tiến của hội chứng Rett

Chế độ sinh hoạt:

• Duy trì tập vật lý trị liệu và phục hồi chức năng theo hướng dẫn của chuyên gia.
• Khuyến khích vận động phù hợp để duy trì sức cơ, khả năng vận động và hạn chế co rút khớp.
• Giữ tư thế đúng khi ngồi, đứng và nằm để giảm nguy cơ cong vẹo cột sống.
• Sử dụng các dụng cụ hỗ trợ (nẹp, ghế chuyên dụng, khung tập đi...) khi cần.
• Duy trì giao tiếp thường xuyên bằng lời nói, ánh mắt hoặc các thiết bị hỗ trợ giao tiếp.
• Xây dựng thời gian biểu sinh hoạt và giấc ngủ đều đặn.
• Theo dõi các dấu hiệu bất thường như co giật, rối loạn hô hấp hoặc rối loạn nhịp tim và tái khám định kỳ.
• Tạo môi trường sống an toàn, hạn chế té ngã và chấn thương.

Chế độ dinh dưỡng: 

• Bảo đảm chế độ ăn đầy đủ năng lượng và cân đối các nhóm chất dinh dưỡng.
• Chia nhỏ bữa ăn nếu người bệnh ăn kém hoặc dễ mệt khi ăn.
• Điều chỉnh độ mềm và độ đặc của thức ăn phù hợp với khả năng nhai, nuốt.
• Bổ sung đủ nước, chất xơ để phòng ngừa táo bón.
• Bảo đảm cung cấp đủ canxi, vitamin D và protein để duy trì sức khỏe xương và cơ.
• Theo dõi cân nặng, tình trạng dinh dưỡng và khả năng nuốt định kỳ.
• Tham khảo bác sĩ hoặc chuyên gia dinh dưỡng khi có suy dinh dưỡng, khó nuốt hoặc hít sặc tái diễn.

Phương pháp phòng ngừa hội chứng Rett hiệu quả

Hội chứng Rett chủ yếu liên quan đến đột biến gen MECP2, trong đó phần lớn trường hợp là đột biến mới xuất hiện nên hiện chưa có biện pháp phòng ngừa tuyệt đối. Tuy nhiên, một số biện pháp dưới đây có thể giúp đánh giá nguy cơ, hỗ trợ kế hoạch sinh sản và phát hiện bệnh sớm:

• Tư vấn di truyền: Giúp gia đình hiểu nguyên nhân gây bệnh, nguy cơ tái phát và các lựa chọn sinh sản phù hợp.
• Xét nghiệm di truyền cho cha mẹ: Có thể được chỉ định để xác định nguồn gốc đột biến và đánh giá nguy cơ di truyền trong gia đình.
• Chẩn đoán trước sinh: Có thể cân nhắc khi gia đình đã xác định được biến thể gây bệnh trên gen MECP2.
• Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ: Là một lựa chọn đối với các gia đình có nguy cơ cao và thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm.
• Phát hiện và can thiệp sớm: Trẻ có biểu hiện chậm phát triển hoặc thoái triển kỹ năng cần được khám sớm để điều trị hỗ trợ và phòng ngừa biến chứng.